난치성 골질환 치료에 관한 최신지견 (4)

지난 호에 이어 ▶

(3) 골다공증 치료
(2016 대한골다공증학회 진료지침을 참고하였음)

골다공증에 대한 치료에 대해서 요약정리 해보면 bone biology를 다루는 치과의사로서 반드시 골다공증의 최신 치료 패턴을 인지하고 있는 것이 필요하다.

임플란트와 교정치료 등 뼈와 관련된 진료를 하고 있음에는 골수 내부의 질환이 골격의 변화를 일으키는 골다공증에 대한 치료에 대해서 알지 못하면 최근 발생되고 있는 약물성 골괴사증에 대한 진단이 어렵게 된다.

진료지침에서는 골절 동반 골다공증의 치료약물로 4가지 계열을 권고했다. 비스포스포네이트, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), RANKL(receptor activator of nu clear factor kappa-B ligand) 단일클론항체, 부갑상선호르몬이다.

이들 중 1종을 사용하되 기존 골흡수 억제제 치료를 받았음에도 골절이 발생한 중증 골다공증의 경우에는 부갑상선호르몬, RANKL 단일클론항체, 비스포스포네이트를 사용하도록 했다.

1) 칼슘과 비타민D

초기 골다공증을 예방하고 약물의 부작용을 최소화하면서 환자에게는 골다공증의 원인으로 지목되고 있는 골수내의 퇴화현상을 운동이나 혈관의 지속적이고 원활한 공급체계를 갖추기 위해서는 다양한 치료보조요법으로 칼슘과 비타민 D를 추천할 수 있다.

① 칼슘

칼슘을 충분히 섭취하면 골밀도가 증가하고, 골절의 빈도가 감소된다. 식사를 통한 칼슘 섭취가 부족할 때 칼슘보충제를 투여할 수 있다. 칼슘염의 종류에 따라 칼슘 햠유량은 다르며, 하루 2-4회로 나누어 복용하는 것이 흡수에 도움이 된다.

탄산칼슘은 위산 분비가 감소된 경우에는 흡수가 낮아지므로 음식과 함께 복용하도록 하며, 구연산 칼슘은 이와 무관하다. 칼슘보충제 투여 시 일반적으로 위장장애나 변비 외에 심한 이상작용은 없으나 신장결석, 고칼슘혈증이 있는 경우에는 투여를 하지 않으며, 신질환 환자에서는 주의를 요한다.

칼슘보충제의 과다투여가 심근경색증 등 심혈관질환의 증가와의 연관성에 대해 논란이 있었으나 한국인의 칼슘섭취가 권장량에 비해 적은 상태이므로 이에 대한 보충이 필요한 경우가 더 많을 것으로 생각된다. 최근에는 칼슘섭취를 vitamin D와 동시에 시행하고 있다.

② 비타민D

비타민D는 장에서 칼슘 흡수에 필요할 뿐만 아니라 뼈와 근육기능, 신체 균형유지에 중요한 역할을 한다. 적절한 비타민D의 보충은 낙상위험을 낮추고, 그로 인한 골절 예방효과를 기대할 수 있다.

일광 노출은 가장 중요한 공급원이므로 봄과 가을까지 낮 시간에 20-40분 정도 사지를 노출하여 햇볕에 있으면 충분한 비타민D를 얻을 수 있다.

그러나 겨울철, 일광차단제의 사용, 간질환, 신장질환, 흡수장애, 고령에서는 비타민D 부족 위험이 증가하게 된다. 비타민D 영양상태에 대한 평가는 혈중 25O hydroxy vitamin D를 기준으로 하며, 학회에 따라 차이가 있지만 IOF, National Osteoporosis Foundation에서는 30 ng/mL 이하의 경우는 불충분(inadequacy), 20ng/mL 이하의 경우는 결핍 (deficiency)으로 정의한다.

근골격계 보호를 위한 비타민D 보조제의 1일 권장량은 800 IU 이상이다. 본 저자의 경우에는 임플란트 식립이나 골이식시에는 반드시 비타민D 투여를 시행하고 있으며 비타민 D 보조제 1일당 1000IU 를 한 달가량 투여하고 이후에는 환자가 지속적으로 복용하도록 권장하고 있다.

2) 치료약제

① 부갑상선 호르몬

유일한 골형성 촉진제로, 곱흡수억제제에 비하여 골량 증가가 우월하며 특히 척추의 골량을 증가시킨다. 주로 조골세포의 분화와 골표면세포의 재활성화를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

골다골증 골절의 위험도가 높은 남녀 환자가 적응증이 될 수 있고, 현재 국내에서는 테리파라타이드만 허가됐으며, 포스테오는 1일 1회 20μg씩 피하주사로 투여되며 테리본은 주 1회 56.5 μg 피하주사한다. 국내에서는 18개월 투여를 권장하다.

② 데노수맵

Receptor activator of nuclear factor kappa-B에 대한 사람 단세포항체로써 Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand의 작용을 억제하여 파골세포의 생성 및 활성화 생존을 감소시키게 되어 골흡수를 감소시키는 효과를 나타낸다.

신장을 통해 배설되지 않기 때문에 신기능이 저하된 환자에서 용량 조절 없이 사용가능하다. 60mg을 6개월 간격으로 상지, 허벅지 및 복부에 피하주사 한다.

③ 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator)

신체조직에 따라 에스크로겐 작용제 또는 길항제로 작용하는 약제이며, 현재 raloxifene, bazedoxifene이 국내에서 처방 가능하다. 에스트로겐 작용을 통해 뼈의 질을 개선하여 뼈의 강도를 증가시키고, 자궁내막과 유방에서는 길항작용을 하며, raloxifene은 침윤성 유방암의 발생위험을 감소시킨다.

요추골밀도를 2-2.5% 증가시키며, 척추골절을 42-47% 감소시켰다. 부작용으로 안면홍조과 다리경련이 있을 수 있으며, raloxifene은 치명적 뇌졸증과 혈전색 전증은 각 49%, 44% 유의하게 증가되었으나 아시아인에서는 관찰되지 않았다.

④ 비스포스포네이트

강력한 골흡수억제제로 가장 많이 처방되는 약제이다. 현재까지 alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate가 승인되어 사용 중이다. 경구 투여 시 소장에서 흡수되나 흡수율은 1-5%로 매우 낮고, 흡수된 30-70%는 뼈에 흡수되며 신장을 통해 빠르게 배출된다.

이후 골흡수 과정에서 유리되어 파골세포에 들어가 동원, 분화 및 작용을 억제한다. 흡수를 최대화하기 위해 식전 30분전에 200mL의 물과 함께 복용하며, 1시간 동안 눕지 않도록 한다. 주사제제로 ibandronate, zoledronate가 있으며 각각 3개월, 12개월 간격으로 주사한다.

골다공증치료제로 다수 사용되고 있지만 강력한 부작용으로 약물성 골괴사증을 일으키고 있다. 이 부작용은 비스포스포네이트의 약물을 3-4년 이상 복용하거나 1년이상 주사형태로 투여시 발생되며 발병율은 내복용이나 주사용으로 장기 사용환자에서 최대 12%에서 최소 1%(평균 8%)에 이르기까지 다양한 발병율을 보고하고 있다.

4. 난치성 골질환과 관련된 진단

뼈에 대한 치유는 골절치유와 비슷한 과정을 거치게 되면 골질환에 대한 회복력도 비슷한 과정을 거치게 된다. 먼저 이러한 골절치유 과정을 알아본다면 난치성 골질환의 진단과 치료에 도움이 될 수 있다.

뼈 골절 치유는 흉터 형성으로 이끄는 연조직 치유와 달리 정상적인 치유의 최종 결과는 뼈의 해부학 재생과 기능 복귀로 완료되기 때문에 매우 놀라운 과정이다.

일반적으로 골절의 치유는 초기 부상 후 6-8 주 후에 완료된다. 골절 치료는 1차(직접, 피질) 뼈 치유와 2차(간접적, 자발적) 뼈 치유의 두 가지 주요 범주로 나눌 수 있습니다. 이 둘은 많은 생물학적 사건들의 연속을 조정하는 매우 복잡한 과정이다.

분자 생물학에서 이루어진 최근의 발전과 함께 치유 과정의 특정 단계 동안 다양한 신호분자의 동정이 가능해졌다. 이러한 골치유 기전에 대표적인 역할을 하는 단백질 펩타이드 계열에는 BMP-2, Fibronectin, Vitronectin 등이 있을 수 있다(Table 1).

1) 난치성 골질환- 골다공증, 골괴사증, 골수염, 골이형증, 다수의 골수질환

골다공증은 뼈에서 미네랄(칼슘아파타이트)량이 감소되고 뼈의 미세구조가 와해되어 뼈가 약해져서 골절의 위험이 증가하는 질환으로 정의하고 골다공증의 진단은 골밀도측정기로 골밀도를 측정해서 World Health Organization(WHO)의 가이드라인에 따라 T-score가 -2.5 이하인 경우를 골다공증이라고 진단하여 왔다.

하지만 이런 단순한 이해는 오히려 골다공증 진료에 있어 많은 오해를 일으켰고 과소 또는 과잉치료의 논란을 불러왔다. 한 환자가 골다공증이라는 진단을 받았다는 것은 그 환자는 향후 골절위험이 높다는 뜻이다.

하지만 골밀도가 높아도 다른 이유로 골절의 위험은 높을 수 있고 골밀도가 낮아도 나이가 젊으면 골절의 위험은 낮을 수 있다.

그래서 최근에는 골다공증은 뼈를 만드는 활동과 흡수·소실시키는 과정의 불균형에서 비롯된다라고 언급하고 있다. 특히 골수의 기능 부전으로 발생되기 때문에 이러한 불균형 현상이 국소적으로 나타나기도 하고 전신에 걸쳐서 나타나기 때문에 각 골격계마다 진단과 치료가 다양화 되어야 한다(Figure 4-1).

결국 골다공증은 골수내부에서 발생되는 기능부전으로 인한 골흡수와 재형성의 불균형 가장 흔한 대사성 골질환으로서, 우리나라 50세 이상 남성 12%, 여성 33%, 세계적으로 2억 명 이상에게 발병한다고 알려져 있다.

골다공증으로 인해 골량이 감소하면 골절이 쉽게 발생하고, 환자와 가족의 고통은 막대한 사회적인 비용으로 이어진다. 하지만 아직까지 골다공증을 완치시키는 약물은 개발된 바 없다.

현재 골다공증에 주로 처방되는 치료제는 골소실을 지연시킬 뿐이어서, 이미 진행된 골소실을 회복시킬 수 없고 장기간 사용 시 턱뼈 괴사와 같은 심각한 부작용을 일으켜 많은 한계가 있다.

비스포스포네이트 계열의 약물을 복용하거나 주사제 형태로 투여 받았을 경우, 복용시는 3년 이상, 주사제 투여시는 1년 이상시에는 약물성 골괴사증의 발생률이 급격히 증가하는 양상을 보일 수 있다.

2017년도 국내에서 원광대 치과대학부속병원 구강악안면외과에서 조사한 바에 따르면 복용시 3년 이상, steroid와 병용투여시 발병률은 2배 가까이 증가하는 것으로 나타났다.

비스포스포네이트 계열의 약물을 장기 복용시에는 전체 환자는 5% 이상이 발생하는 것으로 추정되며 복용병용 투여 환자의 경우는 2배까지 발병률이 증가하고 있다.

골다공증 치료제로 각광받고 있던 비스포스포네이트계열의 약물은 파골세포의 기능부전(Mevalonate pathway blocking을 통한 cholesterol 생산 억제와 IL-1, IL-6, BMP-2등의 단백생산을 억제시키게 되며 조골세포의 분화와 성장에 영향을 미치게 되는 일련의 기작을 일으키고 있다)을 일으켜서 흡수는 줄어들지만 necrotic bone이나 감염원의 제거가 어렵게 되면서 조골세포의 이주와 성장, 분화가 전혀 이루어지지 않는 부작용을 발생하게 된다(Figure 4-2).

Aminobisphosp honate는 추가적으로 콜레스테롤 합성의 mevalonate pathway의 일수송, 세포골격, 세포 분화의 조절실패를 야기하고 최종적으로 파골세포의 기능 억제를 유도한다.

추가적으로 파골세포의 회복을 막고 조골세포에 파골세포 억제인자의 생산을 유도하기도 하여 골흡수 억제능을 가지게 된다.

이러한 문제를 제거하기 위한 치료제로 임상시험 중에 있는 rhBMP-2를 함유하는 LFA(Lidocaine-Fibrinogen-Aprotinin) collagen scaffold이나 Vitronectin에서 12개의 아미노산 잔기로 구성된 기능성 펩파타이드를 이용한 치료가 치료제로 최근 연구가 진행되고 있다.

골다공증에 주로 처방되는 치료제는 골소실을 지연시킬 뿐 이미 진행된 골소실을 회복시킬 수 없고, 장기간 사용 시 턱뼈 괴사와 같은 심각한 부작용을 일으킨다.

골흡수를 억제하는 동시에 골형성을 촉진할 수 있는 물질을 찾는 연구가 지속적으로 진행되고 있으며 이러한 여러 가지 펩타이드 물질을 서서히 분비하거나 분비작용이 조절될 수 있는 scaffold의 연구와 함께 치료제로서 활발한 연구가 진행되고 있다.

이러한 기능성 펩타이드는 뼈를 생성하는 골모세포의 특정 신호전달계를 활성화시켜 골모세포가 분화하고 골형성이 촉진되도록 유도했다. 동시에 뼈 조직을 파괴하고 흡수하는 파골세포의 새로운 분화와 기존 파골세포의 골흡수 능력을 감소시켰다라고 보고를 하고 있다.

다음 호에 계속 ▶

목차
1. 약물성 골괴사증의 최신지견
2. 골수염 치료의 최신지견
3. 골수와 관련된 질환에 대한 치료개념의 변화
4. 난치성 골질환과 관련된 진단
5. 골이식의 최신개념
6. 치과임플란트와 골이식술
7. 상악동거상술과 임플란트 식립
8. Immediate postextraction implantation

권경환 교수 (원광대학교 치과대학 구강악안면외과)
-원광대학교 치과대학 졸업
-원광대학교 치과대학 부속병원 구강악안면외과 수련
-전남대학교 치의학대학원 구강악안면 외과학교실 박사학위 취득
-Texas Baylor 치대 구강악안면외과 교환교수(rhBMP-2 연구)
-16대 원광대학교 치과대학 부속치과병원장
-원광대학교 치과대학 구강악안면외과학교실 주임교수
-보건복지부 장애등급판정위원(치과대표)
-한국의료분쟁조정중재원 치과분야 중재위원
-대한악안면성형재건외과학회 보험이사