[김영진박사] 제3장 다이옥신 수용체와 길항제(3)

다이옥신류인 TCDD(Tetrachlorodibenzoparadioxin), 즉 aryl hydrocarbon이 인체에 들어오면 세포 내의 다이옥신 수용체로써 일종의 표적기관인 aryl hydrocar bon receptor(AhR)와 결합하여 AhR 리갠드 (Ligand)를 형성한다.

Aryl hydrocarbon receptor는 인체의 세포질 내에 존재하는 다이옥신 수용체인 데 여기에 aryl hydrocarbon, 즉 TCDD가 결합하면 AhR 리갠드가 되는 것이다. 이 때 aryl hydrocarbon은 Aryl hydrocarbon receptor에 효현제로 작용한다. 이처럼 여기에서도 수용체와 효현제, 그리고 길항제 이론이 마약이나 니코틴의 경우에서 와 같이 성립되는 것이다.

AhR 리갠드는 CYP1A1 효소의 활성화를 통해 각종 암, 만성폐질환, 동맥경화증, 골질의 약화, 면역체계의 교란 등을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 리갠드란 착화물 속에서 중심원자에 결합되어 있는 이온이나 분자의 총칭으로 일명 배위자라고도 한다. 예를 들면 Co(NH3) 3에 있어서 NH3가 Co3와 결합된 이온 또는 분자로써 리갠드가 되고 있는 것이다. 알려져 있는 모든 물질 중 AhR에 가장 높은 친화성으로 결합하여 원조 AhR 리갠드를 형성하는 것이 바로 Ah, 즉 TCDD이다.

6. AhR (Aryl hydrocarbon receptor)의 구조
인체세포 내의 다이옥신 수용체인 Aryl hydrocarbon receptor, 즉 AhR은 전사요 소중 기본적으로 helix-loop-helix구조를 가진 110kDa 단백질과 결합되어 있는 구조이다. XAP2 역시 AhR과 연계 결합되어 있는 구조 단백질이다. 인체 내 수많은 기관의 세포질에 존재하며 TCDD(aryl hydrocarbon)과 결합되는 수용체, 즉 Ah 표적기관 인 aryl hydrocarbon receptor(AhR)는 뼈에서 생리적으로 과골화(hyperossificati on)상태를 억제하는 고유기능을 갖고 있는 것으로 보인다.

AhR은 고유의 생리적 작용으로써 골 형성을 하강 조절하는 것으로 보이므로 이것의 원래 작용은 골에서의 과골화(hyperossification)와 관련된 질환이나 상태를 예방하는 기능일 수 있다. 따라서 AhR과 같은 수용체들의 상대적 수준이나 활성 도, 그리고 TCDD와 연관이 있는 내인성 또는 외인성 리갠드의 수나 활성도, 유전 자 내 TCDD 반응요소(TCDD response element)등이 골 억제 단백질인 혈청 내 fe tuin 수준과 관련이 있는 것으로 주목되며 이 과정에서 AhR 리갠드는 골소실과 흡 연의 인과관계를 연결하는 하나의 주요인자로 간주된다. 또한 담배연기속의 여러가지 영향인자들이 골 억제 단백질인 혈청 fetuin 수준 에도 영향을 주는 것으로 분석된다.
 

‘Ramp WK’와‘Lenz LG’등에 의해 이루어진 동물실험에 의하면 뼈에서 분리, 배양된 골모세포에 100~600mg/ml 농도로 니코틴을 적용한 경우 교원질의 합성이 감소되고 염기성 인산분해효소(alkaline phosphatase; AP)의 활성도 감소되는 것 으로 나타났다.

또한 흡연으로 발생되는 골화근염(myositis ossificans)이나 총관절 성형술 후에 나타나는 이소성골형성등에서 이러한 작용이 관찰된다. 포유류에서 과골화를 억제하는 작용 이외에 AhR의 생리적 역할은 잘 알려져 있지 않았으나 AhR에 PASdomain이 존재하므로 대부분의 가설에서 고전적인 화학 감지 기능이 있는 것으로 간주되고 있다.

PAS domain은 ~50~잔기의 direct degenerated repeats 두 개(PAS-A, PAS-B) 를 보유하는 ~270~잔기부위이다. 이들 ~50~잔기는 초파리의 period clock protein과 척추 ARNT, 그리고 초파리의 single mined gene에서 확인된 바 있다. PAS domain은 histidine-kinase, light receptor와 regulator proteins, 산화환원 감지단백질, 이온통로, 그리고 산화환원 감지기나 flavin-binding domain으로 추정되는 Ser/Thr kinase를 포함한 여러 단백질에서 발견된다.

이러한 PAS 보유 단백질은 전사활성인자로써 두 성분의 복합체로 된 α급 감지단위(AhR리갠드)나 ARNT 같은 감지단위의 β급 파트너, 그리고 마지막으로 TIF-2와 SRC-1처럼 핵 수용체를 위한 γ급 공조활성인자로 나누어진다. AhR의 경우에는 리갠드 결합부위가 PAS-B내에 존재한다.

일종의 세균성 광 활성 황색단백질인 PAS 단백질은 PAS-B내에 chromophore인 4-hydroxyl cinnamoyl이 공유 결합한 상태이다. 이 분자는 pinosylvine synthase에 의해 플라보노이드내로 응축되는 단량체이다. AhR은 이들 플라보노이드(BaP, methylchol anthrene)와 resveratrol, 그리고 스테로이드 유사분자(ketosteroids)분자들에 결합한다.

인용문헌: 치과처방의 완성 (대한민국학술원선정, 교육부지정 2020 우수학술도서) 

 

김영진 박사
• 건강보험심사평가원 상근 심사위원 역임
• 보건복지부장관 위촉 금연진료의료인 교육강사